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利用馬兜鈴酸腎病變模型評估細辛安全性與冬蟲夏草腎臟保護效果

為了解決PROGRESSIVE 16R的問題，作者林嘉恩 這樣論述：

由於馬兜鈴酸腎病變 (aristolochic acid nephropathy，簡稱AAN) 的緣故，除了含有微量馬兜鈴酸 (aristolochic acid，簡稱AA) 的細辛 (Asarum spp.) 外，大部分馬兜鈴科的生藥都被禁止使用。目前，臨床上只有類固醇用於治療馬兜鈴酸腎病變，因此，開發新的藥物是刻不容緩的。本研究藉由小鼠模型，觀察停用低劑量馬兜鈴酸後，腎小管間質的損傷及纖維化、甲基乙二醛(methylglyoxal) 及D-乳酸 (D-lactate) 的變化，進而評估細辛的使用安全性。此外，本研究將藉由以核磁共振光譜法 (Nuclear Magnetic Resonan

ce spectroscopy，簡稱NMR) 為基礎的代謝體學，探尋冬蟲夏草 (Hirsutella sinensis，簡稱HS) 用於馬兜鈴酸腎病變後小鼠尿液的代謝物及代謝途徑變化，進而了解其腎臟保護作用及機轉。首先，C3H/He 小鼠自由飲用 3 μg/mL AA (0.5 mg/kg/天) 溶液連續56 天，並從第57天至第84天恢復正常飲水。使用Periodic Acid-Schiff與Masson’s trichrome染色法評估腎小管間質損傷與纖維化的程度，並以tubulointerstitial histological score (TIHS) 針對腎臟組織損傷程度評分。利用螢

光高效液相層析儀 (high performance liquid chromatography with fluorescence detection，簡稱FD-HPLC) 測定血清及尿液中的甲基乙二醛；利用管柱切換高效能液相層析儀 (column-switching high-performance liquid chromatography) 測定尿中D-乳酸含量。其次，本研究以自由飲水方式投與小鼠 12 µg/mL aristolochic acid I (AA I) 連續56天；同時，AA + HS組投與2%冬蟲夏草菌絲體粉末供其自由攝食。除了生化數值檢測與腎臟病理組織切片外，本研究

也利用NMR為基礎的代謝體學方法探尋小鼠尿液中代謝物與代謝途徑的變化。首先，AA停藥後，AA組血清甲基乙二醛濃度從第56天 (429.4 ± 48.3 μg/L) 上升至第84天 (600.2 ± 99.9 μg/L)，並在第70天達到最高值 (878.3 ± 171.8 μg/L) (p < 0.05)；TIHS及間質性纖維化的程度也有類似的趨勢。AA組尿液中的甲基乙二醛含量在第 56 天時升高 (3.522 ± 1.061 μg），但在第 70 天下降 (1.583 ± 0.437 μg），並在第 84 天有顯著上升 (2.390 ± 0.130 μg)。此外，AA組尿液中D-乳酸的含量在

第56天 (82.10 ± 18.80 μmol) 升高，並自第70 天（201.10 ± 90.82 μmol) 至第 84 天 (193.28 ± 61.32 μmol) 居高不下。其次，HS 確實改善了生化數值與腎臟病理組織切片，並且在第28天時，發現各組間尿液中的核苷成分、維生素 B6 和皮質酮等代謝物有顯著地變化。AA停藥後腎小管間質性纖維化確實得以修復，可能與 AA 投與的總劑量較低與給藥時程較短有關。腎小管間質的損傷與修復過程會產生甲基乙二醛，這可能與能量消耗步驟有關。根據目前的結果，短期（少於一個月）內，病患使用低劑量的細辛，腎病變與纖維化應具有可逆性，但病患仍需定期監測腎臟功

能。HS 確實顯示出腎臟保護作用，這可能與皮質酮釋放的有關，而此部分仍須有進一步的研究探討詳細的機轉。

利用核磁共振技術探討人類鈣離子結合之 S100A5突變蛋白(C43S/C80S)水溶液結構以及其與RAGE-V蛋白之間的交互作用

為了解決PROGRESSIVE 16R的問題，作者連慧雯 這樣論述：

人類S100A5蛋白是S100蛋白質家族之一份子，這系列蛋白質結構具有高度相似性：皆具有EF-hand motif且會與鈣離子結合。在S100的眾多配體(ligand)中，其中RAGE(Receptor for Advanced Glycation Endproducts) 蛋白在近年來引起許多科學家的關注。RAGE是一種類免疫球蛋白，其與發炎現象、糖尿病等疾病相關。RAGE具有多樣化的配體，它們分別會與RAGE位於細胞外的不同部分反應，來誘導細胞產生訊息傳遞現象。近期研究中，科學家利用表面電漿共振指出，S100A5蛋白會與RAGE細胞外其中一部分(V domain)反應。 在本篇論文

中，我們希望更進一步了解S100A5與RAGE-V之間的反應，以及研究所形成之複合物。為了不破壞RAGE-V之結構，我們將wild-type S100A5進行Cys-->Ser之突變(C43S/C80S,簡稱mS100A5)，利用三維核磁共振實驗及軟體計算解出突變S100A5之三維結構後，以二維核磁共振滴定之方法，找出mS100A5與RAGE-V作用位置；另外結合恆溫滴定熱卡計、螢光等數據，來推測mS100A5與RAGE-V之結合比例與解離常數。而從實驗結果歸納出，mS100A5與RAGE-V以1：1之比例結合形成複合物，而其解離常數為 μM等級。本研究幫助我們更了解S100家族與RAGE-V

反應之情形，然而後續仍需更多延伸之研究來分析這個反應，與探討此反應是否與實際生理情形相關。