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間葉幹細胞分泌之外泌體診斷及治療應用

為了解決ductal醫學中文的問題，作者呂承烋 這樣論述：

間葉幹細胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)為擁有組織修復，再生及治療多種疾病潛力的成體幹細胞，廣泛分佈且能從眾多組織中獲取，已被應用於各種臨床試驗已解決日益複雜的醫學難題。外泌體(extracellular vesicles)為奈米尺寸的囊泡的總稱，根據文獻指出，外泌體可調節細胞分泌因子(cell-secreted factors)且主導細胞間的通訊(cell to cell communication)，特別是間葉幹細胞分泌之外泌體(MSC-EVs)，其被視為縮小版的間葉幹細胞，並同時擁有其母細胞(parental cells)的治療潛力，許多疾病已經使用間葉幹

細胞分泌之外泌體進行臨床前的治療研究，因此，為了能夠更準確評估外泌體的療效，藥物動力學及代謝途徑，發展一套有效評估外源性外泌體於體內分佈情形的工具是當務之急。迄今為止，使用分子影像偵測外泌體的研究已全面開展，放射性同位素，奈米金，螢光染劑，順磁性物質皆有相關文獻可用於外泌體的修飾。在我們的研究中，我們建立了外泌體核醫影像探針，並成功監測外源性外泌體於小鼠體內中的分佈，且能夠獲得穩定及清楚的訊號積聚分佈。此外，我們還建立了一個整合RNA定序(RNA sequencing)的多重分子影像策略(multiplexed molecular imaging strategy)，以評估間葉幹細胞外泌體於骨

質疏鬆症小鼠中的治療效果，綜合上述，我們的研究不僅建立了新穎外泌體影像探針，也為日後研究者提供了一種多重分子影像整合RNA定序之實驗策略，推動以外泌體治療骨質疏鬆症小鼠的臨床前研究發展。關鍵字: 外泌體，間葉幹細胞外泌體，骨質疏鬆症，分子影像，RNA定序

糖化之RRM1在胰臟癌所扮演之角色

為了解決ductal醫學中文的問題，作者時媺 這樣論述：

核糖核苷酸還原酶(Ribonucleotide reductase, RNR)在DNA複製及修復時調節脫氧核糖核苷三磷酸(deoxy-ribonucleoside triphosphate, dNTP)的含量，因此在維持基因完整性中扮演重要的角色，故以核糖核苷酸還原酶作為標的發展胰臟癌治療是目前可行的對策之一。核糖核苷酸還原酶由兩個RRM1及兩個RRM2或RRM2B所組成之異四聚體(heterotetramer)。在先前實驗中發現在正常胰臟細胞以高糖處理後，會使RRM1第734位點糖化並使核糖核苷酸還原酶之異源二聚體瓦解，進而影響此酵素活性，導致dNTP下降，最終引起基因組不穩定並改

變細胞型態。然而，RRM1的糖化對於胰臟細胞轉變是否會與胰臟癌的進展有著密切的關聯目前還沒有任何的研究有進一步的探討。 在研究中發現RRM1的糖化在癌化的胰臟細胞高於發生在正常胰臟細胞，且高達90%的胰臟癌病患檢測出Kras突變。而KRASG12D占KRAS突變中41%，因此本研究中選用有KRASG12D突變的人類胰臟癌細胞株PANC1，利用CRISPR技術在PANC1中將RRM1-T734由蘇胺酸突變為丙胺酸以減少RRM1糖化。首先，藉由免疫螢光染色並使用γH2AX、53BP1和RPA等用於偵測DNA損傷的抗體測試基因不穩定性，發現經RRM1-T734A突變的PANC1細胞比未具有突變

的PANC1細胞有更高的DNA損傷。此外，細胞增殖試驗與軟瓊脂集落形成分析(soft agar colony formation)的結果皆顯示帶有RRM1-T734A突變的PANC1細胞與對照組細胞(RRM1-WT)相比生長速度較慢和集落(colony)形成也較少。RRM1-T734A突變的PANC1細胞有較高的死亡比率，在細胞週期中亦有較高比例卡在S週期。在NSG(NODSCID gamma)小鼠的胰臟以GFP-Luc標記的PANC1細胞分別進行皮下及原位注射，觀察到經RRM1-T734A突變的組別相較於對照組腫瘤大小及重量都較低。以上結果闡示RRM1在T734位點的糖化在維持基因穩定性和減

少胰腺癌惡化中有著舉足輕重的影響。 RRM1-T734A突變改變了和RRM2及RRM2B的結合，NTP皆明顯減少，而RNR的最終產物dNTP在RRM1-T734A突變後有不平衡的結果。結合胰臟癌常用藥物gemcitabine及抑制糖化藥物OSMI-1發現相較於只用gemcitabine，結合抑制糖化殺死癌細胞效果較佳。RRM1-T734A突變如何影響RNR的活性和細胞代謝等機制尚須做進一步實驗確認。不過根據本研究的結果可以清楚的瞭解阻止RRM1的糖化可能是減少胰腺癌持續惡化的重要因素，因此針對此一機轉開發治療對策或藥物，相信可以在提升胰臟癌病患存活率略盡棉薄之力。