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大腸直腸癌之臨床與基礎研究

為了解決mk錢包女的問題，作者梁金銅 這樣論述：

大腸直腸癌是台灣及全世界高發生率及死亡率的疾病，無可否認地，治癒的希望就在於病患之局限性腫瘤或獨立性的轉移病灶可否以外科手術切除。然而，在過去40年來，即使診斷工具的推陳出新，外科手術技術的改良，以及手術前後照料的進步，病人在術後的存活率仍舊沒有太大的改變。就目前可資運用的治療法而言，改善大腸直腸癌病患治療成績的重點在於發展對原發性或再發性病灶有高檢出率的篩選策略，以及尋求更有效的輔佐療法。就重度之大腸直腸癌而言，事實上目前美國大部份的外科醫師已偏好採用局限性外科切除，而輔以積極之化學和放射線治療，這似乎意味著外科手術的進步已達極限。不過，近幾年來日本及歐洲在外科腫瘤學上的努力，已為重度大腸

直腸癌之外科手術的進步瓶頸，突破出一線曙光！而其中最明顯的就是日本人所提出之直腸癌「廣泛骨盆淋巴結廓清術」(EPLD)，與在歐洲所盛行的直腸癌「全腸繫膜切除術」(TME)。就直腸癌而言，日本人之EPLD雖得到較佳的存活率，不過伴隨著淋巴結廓清所導致的性功能和排尿功能障礙，則遭受許多非議。而歐洲所提出的TME雖聲稱可以達到比傳統手術更高之根治性切除的效果，然東方國家較不喜採用，理由是手術併發吻合泄漏比例稍高且術後排便機能較差，另外其廓清根治性亦不一定較EPLD佳。理論上，直腸癌手術必須在切除的根治性 (radicality) 及骨盆臟器功能之保留上取得平衡。直腸癌在經根治切除之後造成的功能失調包

括：(1) 正常排便機能的受損；(2) 性功能的喪失 (無法射精，逆行性射精，勃起不能)；(3) 排尿功能異常 (排尿不全或失禁)。為了保留排便功能，目前的觀念是儘量以低前位切除術 (LAR) 取代腹會陰切除術 (APR)。至於直腸癌術後所造成之性與排尿功能異常，主要乃導因於骨盆自律神經之受損。由於對骨盆自律神經解剖構造的了解，自律神經保留 (autonomic-nerve preservation, ANP) 已是可行的術式。因此，這些兼顧根治性要求與功能保留之EPLD+ANP或TME+ANP的術式，目前已分別盛行於日本及歐洲。不過目前對各自律神經路徑的生理功能及交互代償情況，文獻上仍語焉不

詳，然透過本研究，已獲得初步的了解，而提供臨床手術之應用。至於直腸癌淋巴廓清範圍以往取決於腫瘤分期及臨床病理資料，然近年來腫瘤分子生物學的研究成果，不但增加致癌機轉的了解，同時也提供臨床上預測治療成績的依據以及決定手術廓清範圍的參考。吾人根據這些神經生理學基礎與致癌預後因子的研究，欲在腫瘤根治切除與機能保留之間，尋找一新的平衡點。本研究共分二部份，分述於下： 第一部份：直腸癌功能保留手術之研究： 保留肛門括約肌的術式已是目前低位直腸癌治療的主流。由於自動吻合器材的進步，或所謂雙重釘合技巧的廣泛運用，目前直腸癌切除後幾乎可在肛門齒狀線附近做吻合，此

即所謂超低前位切除術。然而，基於下列理由，超低位大腸直腸吻合術在技巧上仍存在著一些困難點：(1) 當近心端大腸被釘緊及切除後，遠端的直腸肛門殘段常收縮至提肛肌後方，以致阻礙第二個吻合步驟的施行；(2) 當病人處於截石式的姿勢時，則遠端的直腸肛門殘段則朝向後上方，因而在女性便位於子宮和陰道的後方，而在男性則位於膀胱和前列腺之後方。上述這些骨盆臟器在腫瘤切除後會向下垂，加上直腸肛門殘段解剖學上之弧度，便可能阻礙視線而影響第二次釘合步驟在施行上的安全；(3) 當病患的體型肥胖，骨盆十分狹窄，或腫瘤很大時，自動吻合器材可能十分困難操作。為了克服在保留病患排便機能手術上所遭遇的困難，我們努力將標準的雙重

釘合手術技巧加以改良，即在術中首先將直腸剝離至提肛肌的位置，然後假如骨盆腔還夠寬而能夠容納自動吻合器材，則我們便以自動吻合器材釘上第一個縫合線；相反地，假如骨盆窄到不能容納自動吻合器材時，便將直腸向上提，在腫瘤切除之前於直腸遠端做一個錢包式縫合。接著在肉眼直視之下，將吻合器材鐵砧軸心戳向直腸斷端的正中心並向外推，接著再套上自動吻合器材基座，而於肛門外緣直視下做吻合。從1994年7月至1996年6月，吾人已將此改良步驟施行於42位病患，其中只有2病例發生吻合泄漏。雖然所有病人在術後均出現排便次數過高情況，可是經過半年後，大部份病人的排便功能均漸趨正常。吾人以為此一改良式方法是一種相當安全有效且簡

易的術式。 　　自律神經保留手術 (ANP) 為日本人所創立，其目的在避免直腸癌病患在術後所遭遇的性與排尿功能失調。進入骨盆神經叢的交感神經主要有二個路徑：即下腹神經和薦部交感神經節。至於副交感神經則來自S2-S4的骨盆臟器神經。交感神經控制射精功能，而副交感神經則控制陰莖勃起膀胱排尿功能。傳統上，日本人將直腸癌之自律神經保留手術劃分為「全保留」與「部份保留」二大類。就早期的直腸癌而言，日本式的做法是在切除腫瘤的同時，並做到自律神經的「全保留」，此點是殆無疑義的。至於在第二期以上之重度直腸癌，則採取自律神經「部份保留」。其做法是將下腹神經連同淋巴結廓清切除，而將骨盆神經叢保

留下來，其目的是犧牲射精功能而保全排尿功能。吾人以為日本式之自律神經部份保留手術尚有改良空間，即透過自律神經生理學的進一步了解，自律神經纖維的保留可以做得更為精細。再者，臨床上我們觀察到約有8%的病人當術中下腹神經被截斷時仍保有減弱之射精功能，此意味這些骨盆自律神經纖維之間存在著未知之相互作用及代償功能。因此，我們進一步以18隻雜種狗為模型，探討上述這些交感神經纖維在被切斷或保留之後，其性與排尿功能的變化。 我們觀察到正常之左側和右側下腹神經纖維在交感神經訊號之傳導功能幾乎相同。兩側薦部交感神經幹若與兩側之下腹神經相比較，則前者之功能十分微弱。若將一側之下腹神經截斷

，則另一側下腹神經在一個月內可以代償另一側功能，然後便能維持穩定之代償功能。相反地，若將二側之下腹神經截斷，則兩側之交感神經幹在功能上之代償能力並不明顯。當下腹神經不論一側或雙側被保留下來，所有的實驗狗隻均能維持正常的射精功能。假如雙側下腹神經均被截斷，則有50.0% (3/6) 的狗隻會喪失釋精 (emission) 和射精 (ejaculation) 功能；33.3% (2/6) 會出現逆行性射精，而16.7% (1/6) 則會合併逆行性射精和正向射精能力減低。從開始陰莖刺激至達到性高潮所需時間，不因下腹神經之單側或雙側被截斷而影響。故結論是欲維持正常之性與排尿功能，必須至少有一側下腹神經

被保留下來，此成果提供目前自律神經保留手術更進一步改良的生理學基礎。從1997年開始，我們已開始將局限於單側之直腸癌進行單側之骨盆自律神經保留手術，即將腫瘤側之骨盆淋巴結做廣泛廓清，必要時並犧牲該側之骨盆神經叢，至於另一側之骨盆神經叢及下腹神經則被保留下來。這些病患之腫瘤廓清效果及功能保留情況，有待進一步評估。 第二部份：大腸直腸癌致癌機轉與分子預後因子之研究： 就分子遺傳學的觀點而言，大腸直腸癌可以區分為二大類：即偶發性癌和遺傳非息肉性癌 (HNPCC)。偶發性大腸直腸癌的致癌機轉是透過「腺瘤一腺癌順序」，即癌細胞是透過致癌和抑癌等多重基因的突

變，經過多重機轉，而逐漸累積造成。相反地，遺傳非息肉性大腸直腸癌則是透過核酸誤配修補 (MMR: mismatch repair) 基因的突變造成，因此，此類大腸直腸癌會表現DNA複製錯誤 (replication error, RER) 或微小衛星不穩定性 (microsatellite instability, MSI)。為了解K-ras致癌基因和p53抑癌基因在台灣偶發性直腸癌的致癌角色及預後價值，我們收集166位Dukes'' B2期之直腸癌標本，以限制酵素分析K-ras基因的第12與13密碼子突變；以聚合酵素鏈反應 (PCR)、限制酵素片段長度多形性 (RFLP)、單股結構多形性 (

SSCP)，和逆轉訊酵素─聚合酵素鏈反應 (RT-PCR) 來分析腫瘤細胞p53突變情況；以及以病理免疫螢光染色來分析p53基因的過度表現情況。結果發現p53突變約佔所有偶發性直腸癌之53.6%。比較基因組分析和免疫螢光 (ICC) 這二種方法對p53突變的預測情況，發現此二種方法的一致性高 (p0.05)。然而，p53的突變與直腸癌術後再發率的提高及再發時間的縮短有顯著相關 (p=0.0013)。至於K-ras基因的突變並不會顯著增加腫瘤術後再發率 (p=0.1702)。此結果顯示p53基因表現狀況的評估，有助於直腸癌惡性度的分級，而充當功能保留手術選擇的指標。 　　吾人

再進一步收集78例偶發性T3NoMo期之大腸直腸癌標本，經以7個微小衛星標記 (包括MYCL1、D2S123、D3S1029、D11S988、D17S261、D17S588、BAT26) 來分析微小衛星不穩定 (MSI) 狀況，並與DCC基因之喪失異合子性 (LOH, loss of heterozygosity)、K-ras基因的突變，p53基因的過度表現，以及各臨床病理特徵做關連比較。結果發現32.1%的偶發性大腸直腸癌有MSI表現。表現MSI的腫瘤傾向於年齡較輕 (p=0.00001)、右側大腸腫瘤 (p=0.027)、黏液產生 (p=0.00003)、有較高的機會發生同時性 (p=0.

02) 及異時性 (p=0.03) 大腸癌、其他器官發生癌症的機會增加 (p=0.03)、較低的p53過度表現 (p=0.007)、較低的DCC基因之LOH (p=0.014)、以及術後預後較佳 (p=0.0203)。此結果意味著偶發性大腸癌的致癌路徑有二條：其一是腺瘤－腺癌順序 (adenoma-carcinoma sequence)；其二是核酸誤配修補路徑 (MMR [mismatch repair pathway])。此二條路徑似乎是涇渭分明而互不重疊。分析偶發性大腸癌之MSI至少有下列幾點好處：(1) 由於具DNA複製錯誤 (RER+) 之腫瘤產生同時性和異時性大腸癌、以及合併其他器官

癌症的機會增加，對這些病患的做更仔細術前評估和術後追蹤實屬必要；(2) 由於RER+的腫瘤預後較佳，故此類腫瘤宜採較為保守的外科術式和輔佐療法；(3) 當腫瘤出現RER+時，宜進一步分析其核酸誤配基因 (MMR)，以了解該腫瘤是否為潛在之HNPCC。 癌症的產生是細胞的不正常增殖，其可能由於細胞週期調控基因的受損。目前知道細胞週期的啟動必須cyclin D先與CDK4結合，然後cyclinD-CDK4複合物再將Rb磷酸化，而促使E2F的釋放以及其他調節性基因的轉錄 (transcription)，接著細胞便由G1期逐漸向S期推進。p16 gene是細胞週期啟動的調控基因，其

作用的機轉是p16會與CDK4結合，因而抑制cyclin D-CDK複合物的形成，致使細胞停留在G1期。而p16基因一旦喪失功能，細胞週期便可能無限制地進行，而導致細胞過度分裂或甚至產生癌症。目前世界各實驗室的研究發現p16基因的喪失活性與大腸直腸癌的生成有關，然而尚未有具體的結論。理論上，基因可以透過點突變 (point mutation)、基因刪除 (deletion)來造成喪失活性的效果。然而就p16基因而言，目前世界的研究顯示點突變和基因刪除現象相當罕見，反而是p16基因 promoter部份的過度甲基化 (hypermethylation) 是造成p16基因喪失活性的主要機轉。然而，

p16基因因過度甲基化在大腸直腸癌之臨床病理及細胞生物學意義，目前世界的研究結果仍相當分歧。吾人於是收集84例偶發性T3NoMo 期之大腸直腸癌以Herman等人所發明之MSP (methylation-specific PCR) 的方法篩選p16基因的過度甲基化。吾人發現p16基因過度甲基化在偶發性大腸直腸癌中約佔28.6%，而且p16基因的過度甲基化與下列各臨床病理因子無關 (p>0.05)：即病患之年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤外觀形狀、細胞分化、黏液分泌、腫瘤血管或淋巴管浸犯、腫瘤中的淋巴細胞侵潤、以及血清中癌胚抗原 (CEA) 濃度；而在與腫瘤致癌與抑癌基因的關聯比較中發現p1

6基因的過度甲基化與K-ras基因的突變、p53基因的過度表現 (overexpression)、以及DCC基因的LOH無關 (p>0.05)；可是p16基因的過度甲基化卻與DNA的複製錯誤 (DNA replication error, RER) 明顯有關 (p=0.01)；另外，表現過度甲基化之腫瘤，其臨床上的術後預後較差 (p=0.0001)。此研究結果意味著p16基因的過度甲基化在某些大腸直腸癌之致癌過程佔著相當重要角色；而且p16基因過度甲基化可以充當腫瘤術後預後較差的指標。 透過直腸癌功能保留手術的進一步改良，大腸直腸癌致癌過程基因變化的更進一步了解，以

及鑑定與大腸直腸癌有關之各種分子預後因子，將有助於提高外科治療的成績，改善病患術後的生活品質，甚至減低此疾病的發生率。