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非酒精性肝臟疾病之治療及Cytochrome P450 的變化

為了解決qn給藥時間的問題，作者李芷葶 這樣論述：

中文摘要非酒精性肝臟疾病(nonalcoholic fatty liver disease; NAFLD)影響開發國家中3分之1的成人，兒童人口也正在增加中，這是一個正在萌發的健康問題，它的主要特徵是脂肪大量堆積(以triglycerides; TG為主)。病程進展主要是先形成單純性脂肪肝，再引起非酒精性脂性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)，進而造成肝纖維化甚至是肝硬化等。肝臟病理組織切片仍然是評估肝臟受損後，産生脂肪變性和纖維化發炎症狀的黄金標準，但侵入性所造成的副作用和嚴重取樣差異(sampling variability)使它的應用受限制。

目前没有實驗檢驗值可以正確診斷NAFLD，這個可能原因是具有相同基因的肝細胞，因其所在區域微環境之差異而表現出不同的新陳代謝能力及肝結構的複雜性。過去研究已經集中在生活方式修正和藥物治療，但到目前利用phase III隨機控制試驗，評估藥物控制NAFLD病人病理組織切片和長期藥物使用結果的有效性，仍缺乏有效的結果。到目前為止，没有標準治療規範已被認可。本論文分4部分進行探討：促進 NAFLD的診斷；尋找對抗NAFLD最有效果的治療；探討Cytochrome P450 (CYP)酵素NAFLD變化情形；探討天然純成份及常用藥品賦型劑Hu 25、Hu 33和EPA治療動脈粥狀硬化的效果。第一部份：

促進NAFLD的診斷方法，是利用SD大白鼠產生3組不同嚴重程度NAFLD。正常組是餵食正常飼料；2組實驗組是餵食choline-deficient (CD)飼料，有或没有用silymarin做治療。在4、8和18週，用半乳糖溶液(0.5 g/kg/BW)快速靜脈注射，60分鐘後取内頸動脈血，進一步做生化檢驗和半乳糖分析。移除肝臟是為了做hematoxylin-eosin (H & E)染色和測量肝臟脂質的含量。結果顯示NAFLD肝臟組織切片評分結果的嚴重度和galactose single point method (GSP)、alkaline phosphatase (ALP)、alanin

e-aminotransferase (ALT)、aspartate-aminotransferase (AST)、albumin和total protein(TP)有顯著相關。邏輯斯迴歸(Logistic regression)的結果，GSP和TP是最顯著的預測參數。ALT預測NAFLD經由receiver-operating characteristic曲線，尋找最佳cutoff point後，靈敏度(Sensitivity)和特異性(Specificity)分別是72.4%及52.4%；單獨GSP靈敏度和特異性分別是82.8%及72.4%；然而GSP併用TP靈敏度和特異性分別是82.8%

及81.0%。由研究結果顯示單獨使用GSP或GSP併用TP比起傳统生化檢驗對NAFLD的診斷有最大的靈敏度和特異性。第二部份：尋找最有效的治療藥物。首先成功建立Hep G2 cells用oleic acid誘導形成脂肪細胞的體外篩選模式，尋找有效NAFLD治療藥物。研究方法是根據Harken等人的方法製備，將Oleate/albumin complex加入人類肝細胞(Hep G2)培養24小時，誘發脂肪堆積產生脂肪細胞，再將38種中藥純成份各别培養72小時後，測量Hep G2脂肪細胞中TG的含量。結果顯示在被篩選38種中藥純成份中，在1~5 µM濃度下，發現silymarin、Hu 25、Hu

33和EPA是最有效降低肝細胞內TG堆積。在進入動物實驗驗証治療效果前，Bioflavonoids類藥物不溶於水導致口服bioavailability低，因此需要選擇最佳賦型劑增加藥物血中濃度。依文獻選出常用賦型劑，將bioflavonoids類藥物溶解後，以口服給予SD大白鼠。聚乙烯導管(PE-50) 做右頸動脈插管，以利抽血用。在給藥後0.083, 0.167, 0.33, 0.67, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 and 48小時，以內頸動脈插管方式在各時間點皆取300 μL全血，再以13,000 rpm離心10分鐘獲得血漿。血漿檢品處

理後，利用LC-MSMS分析藥物濃度並選出最佳賦型劑。在被篩選的賦型劑中 Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) E4 M CR有最高藥物血中濃度，經藥動學參數模擬計算以100 mg/kg/day的劑量給藥，藥物藥中濃度可到達5 µM。評估silymarin、Hu 25、Hu 33和EPA治療脂肪肝的效果及CYP酵素治療前後變化情形。利用SD大白鼠餵食CD飼料產生NASH。正常組餵食正常飼料；空白組餵食CD飼料；控制組餵食CD飼料和HPMC E4M CR；治療組餵食CD飼料與各別silymarin、Hu 25、Hu 33和EPA 100 mg/kg/day做治

療。在4和8週後犧牲動物，血液部份進行肝功能評估(GSP、ALT、ALP、total protein)及血脂分析[TG、Total cholesterol (THCO)、Low-density lipoprotein (LDL)、High-density lipoprotein HDL]；抗氧化實驗的部份進行superoxide anions、8-iso-PGF2α和malondialdehyde三項分析；肝臟部份進行H & E染色和測量肝臟脂質的含量。研究結果顯示經Hu 25和Hu 33 治療後肝細胞中TG堆積狀況和GSP值比blank和control組顯著降低。在氧化壓力指標，經Hu 25

、Hu 33和EPA治療後血漿中8-iso-PGF2α的濃度皆比blank和control組顯著降低很多。Hu 25和EPA治療後肝臟中O2-.的濃度皆比blank組顯著降低很多。第三部份：CYP酵素變化情形。silymarin治療4週後，CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A和UGT2B7的活性比正常組SD大白鼠顯著降低；治療8週後，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的活性比正常組SD大白鼠顯著升高。Hu 25治療4週後有3個(CYP1A2、CYP2E1和CYP4A)受影響；治療8週後 CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6

、CYP3A4和UGT2B7活性呈現誘導的作用。Hu 33治療4週後有5個受影響，其中CYP1A2、CYP2E1和CYP4A呈現抑制的作用；治療8週後CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和UGT2B7活性呈現誘導的作用。EPA在4和8週治療結果很類似。CYP2D6、CYP3A4和UGT2B7的活性比正常組SD大白鼠顯著降低；CYP1A2的活性比正常組SD大白鼠顯著升高。我們利用GSP、steatosis、hepatic lipid content等測量值解釋CYP酵素改變的情況。研究方式是利用SD大白鼠產生3組不同嚴重程度的NASH，正常組餵食正常飼料；2組實驗組是餵食CD

飼料，有或沒有用silymarin做治療。在4和8週後，血液檢體測生化檢驗值和半乳糖分析；肝臟做H&E染色和測量脂質含量。結果顯示，在CD和治療組steatosis和inflammation有顯著增加；ALP、ALT、GSP、肝細胞中TG含量 (HTC)在CD組有明顯升高；肝細胞中cholesterol含量(HCC)在CD和治療組都比正常組下降。經逐步多元線性回歸模式分析顯示，併用steatosis和GSP可以預測73.5% UGTB2B7的變異；併用GSP和HCC可以預測51.1% CYP2C9的變異；併用GSP、steatosis和HTC可以預測50.9% CYP1A2的變異；然而併用GS

P和HTC只能預測14.4% CYP2E1的變異；GSP只能預測11.2% CYP2C19的變異。GSP和HTC對CYP2E1及CYP2C19屬於低相關，這可能還包括free radical generation、inflammatory cytokines、interferon等其他因素牽涉其中。第四部份：評估天然純成份及常用藥品賦型劑Hu 25、Hu 33和EPA治療動脈粥狀硬化的效果。利用Syrian hamster餵食high-fat (HF)飼料產生高血脂症。正常組餵食正常飼料；空白組餵食HF飼料；positive control組餵食HF飼料和fluvastatin；治療組餵食HF

飼料與各別Hu 25、Hu 33和3種不同劑量EPA做治療。在12週後犧牲動物，血液部份進行肝功能評估(GSP、ALT、AST和TP)及血脂分析(TG、THCO、LDL、HDL)；肝臟部份進行H&E染色。研究結果顯示經Hu 25、Hu 33與不同劑量EPA這5組治療後都能改善高血脂；Hu 33與L-EPA肝功能優於blank與positive control組，這2組有改善脂肪肝和保護肝功能之效果。綜合上述結論，GSP可幫助NAFLD診斷；由體外篩選模式選出天然純成份及常用藥品賦型劑silymarin、Hu 25、Hu 33和EPA是最有效降低肝細胞內TG堆積；Hu 25、Hu 33和EPA除

了可以治療脂肪肝外，對治療動脈粥狀硬化也有效；用GSP值、steatosis評分、肝臟脂質含量等測量值可以預測UGT2B7、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1變異情形。CD飼料餵食4週後，CYP1A2、CYP2C9和UGT2B7活性比正常組顯著降低，CYP2E1活性有顯著升高。8週後CYP1A2和UGT2B7活性比正常組顯著降低。Hu 25治療4週後有3個(CYP1A2、CYP2E1和CYP4A)受影響；治療8週後CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和UGT2B7活性呈現誘導的作用。Hu 33治療4週後有5個受影響，其中CYP1A2、CYP2E1和CY

P4A呈現抑制的作用；治療8週後CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和UGT2B7活性呈現誘導的作用。EPA在4和8週治療結果很類似。CYP2D6、CYP3A4和UGT2B7的活性比正常組SD大白鼠顯著降低；CYP1A2的活性比正常組SD大白鼠顯著升高。CYP酵素活性容易在長期服用藥物後受影響產生誘導或抑制的作用，因此需要評估CYP酵素活性變化情形，避免藥物交互作用及副作用的產生。

緩釋疫苗之貼片可溶式幾丁聚醣微針於經皮免疫之應用

為了解決qn給藥時間的問題，作者賴冠穎 這樣論述：

現今開發之疫苗微針貼片僅侷限於快速釋放劑型，尚無可緩釋疫苗之微針，本論文為研發一鑲嵌式緩釋疫苗之新型微針系統，由將生物可降解之幾丁聚醣(chitosan, CS)微針與水溶性聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone, PVP)和聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)支撐陣列組成，此微針能在穿刺皮膚後，藉由體內組織液將後端支撐陣列溶解，僅留幾丁聚醣針體在皮膚中，緩慢而持續地釋放疫苗；由體外豬皮及體內大鼠穿刺測試證實，此微針貼片具有足夠之機械強度可刺穿角質層，並讓微針鑲嵌於富含抗原呈現細胞之表皮層及真皮層中(深度650700 m)，造成之微通道能夠在六小時內

癒合，避免傷口感染之風險，穿刺後所產生之些微紅腫，可在三天內完全消失。將微針包覆螢光抗原後刺入老鼠背部皮膚，發現微針能在體內緩慢降解並持續釋放抗原長達28天。大鼠免疫試驗結果證實，微針僅須包覆肌肉注射40 % 之抗原量即可誘發相當或較高之抗體產生長達8週。以小鼠進行流感疫苗之免疫試驗，肌肉注射流感疫苗時，若添加幾丁聚醣溶液作為佐劑可快速增強免疫反應，在第2週即可產生高量抗體，而以微針施打流感疫苗，藉由微針在體內被緩慢降解可持續釋放出疫苗，達到類似多次補強注射(boost)效果，在接種4週時，抗體量明顯高於肌肉注射純病毒組及病毒加幾丁聚醣佐劑組，且在12週時抗體量為肌肉注射純病毒組之2.5倍。本

研究所開發之貼片可溶式緩釋型幾丁聚醣微針接種不須長期黏貼貼片，即可達到經皮緩釋疫苗之目的，以較少的疫苗量，即達到類似肌肉注射的免疫反應，可有效節省疫苗量。